Autores:

Reviewer: Fabio Luiz Waechter (RS)
Moderator: Andre Godoy (SP)
International Panelists (presents): Timothy Pawlik (EUA) + Rene Adam (FRA) + Olivier Soubrane (FRA) + Paulo Hoff (BRA)
Panelist online: Karl Oldhafer (Germany)
Editor: Tercio Genzini (SP)

 

Introdução

O câncer de mama tem aumentado sua incidência nas últimas décadas percebendo-se um aumento anual de cerca de 0,5% desde 2010 nos Estados Unidos (1).  Segundo o Instituto Nacional do Câncer, no Brasil, excluídos os tumores de pele não melanoma, o câncer de mama é o mais incidente em mulheres de todas as regiões, com taxas mais altas nas regiões Sul e Sudeste. A estimativa para o ano de 2023 é de 73.610 casos novos, o que representa uma taxa ajustada de incidência de 41,89 casos por 100.000 mulheres (2). Ainda que subestimada por diversos vieses estruturais de saúde no Brasil, esta alta incidência é corroborada por estatísticas americanas onde a estimativa de novos casos em 2022 era de 287.850 em 2022, representando uma incidência de cerca de 85 casos por 100.000 mulheres. Em relação a idade, cerca 4-7% dos cânceres de mama atingem mulheres abaixo dos 40 anos com a maior parte dos casos ocorrendo a partir dos 50 anos de idade. Homens também desenvolvem câncer de mama, mas estima-se que a incidência nesse grupo represente apenas 1% de todos os casos da doença (1, 3, 4).

A detecção precoce e os melhores tratamentos existentes têm propiciado uma diminuição da mortalidade em cerca de 1,3% ao ano na última década, entretanto a mortalidade ainda se mantém significativa ao redor de 20 óbitos para cada 100.000 habitantes nos Estados Unidos. Contribui para este resultado o fato de 6-10% dos diagnósticos de câncer de mama se apresentarem já com metástases, e cerca de 30% dos pacientes inicialmente sem metástases desenvolverem metástases ao longo do tempo. Este comprometimento metastático faz com que este grupo apresente uma sobrevida média de 25% em 5 anos, muito diferente dos mais de 90% de sobrevida dos estágios I e II (5, 6).

As metástases normalmente ocorrem nos ossos, pulmões e fígado, nesta ordem. Cerca de 50% dos casos metastáticos envolvem o fígado em associação com algum outro órgão, enquanto que o fígado como sítio isolado de metástases em apenas 5-12% das vezes (7, 8 ,9, 10). Estas metástases serão o principal fator de óbito nestes pacientes com câncer de mama representando mais de 40.000 óbitos/ano nos USA, sendo a segunda causa de óbitos por câncer nas mulheres. Este grupo de pacientes com doença metastática costuma apresentar um péssimo prognóstico com sobrevida mediana entre 3 e 15 meses para aqueles sem qualquer tratamento, e 18 e 24 meses para os com quimioterapia. Quando o fígado é atingido de forma isolada, a sobrevida mediana mostra-se ainda pior entre 14 e 16 meses e a taxa de sobrevida em 5 anos de 4-12% (10, 11, 12). Embora estes resultados ainda sejam derivados de protocolos quimioterápicos menos efetivos, e que atualmente tenhamos tratamentos sistêmicos mais efetivos (13, 14), assim como séries cirúrgicas com resultados alentadores, o controle loco-regional cirúrgico das metástases hepáticas do câncer de mama(MHCM) ainda é relegado a segunda plano, sendo até nem cogitado em alguns guidelines como o National Comprehensive Cancer Network (15). Importante frisar que mesmo entre os melhores resultados do tratamento sistêmico, sobrevidas longas são muito raras quando na presença de MHCM que não são ressecadas. Por outro lado, diversas séries cirúrgicas tem evidenciado sobrevidas longas para MHCM ressecadas, com aumentos significativos das taxas de sobrevidas, sobrevidas livres de progressão, assim como de pacientes com critérios de curabilidade (10, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29).

Neste contexto de avanço das opções terapêuticas, diversos centros e reuniões de consenso tem incluído a ressecção das MHCM em grupos seletos de pacientes (10,12).

 

Tratamento cirúrgico e critérios biológicos utilizados para indicar uma ressecção

Diversos critérios que favorecem a sobrevida dos pacientes submetidos a ressecção de MHCM tem sido apontados. Poccard e cols em uma série de 52 pacientes submetidos a hepatectomia evidenciaram que o intervalo livre entre a ressecção do tumor primário e o diagnóstico é um dos fatores mais fortes relacionados a uma melhor sobrevida. Para um intervalo livre de doença acima de 48 meses a taxa de sobrevida em 3 anos pós ressecção hepática foi significativamente maior em relação àquele com intervalo livre de doença menor (82% vs 45%, p=0.023). Estes resultados foram corroborados por outros grupos relacionando intervalo livre de doença com a sobrevida (22, 30, 31, 32, 33, 34.).

O volume tumoral das MHCM assim como a sua remoção também tem demonstrado impacto na sobrevida (35, 36, 37). Margonis e cols ao analisarem 131 pacientes demonstraram que as MHCM quando maiores que 3 centímetros apresentam mediana de sobrevida em 3 anos menor em relação as lesões menores que 3 centímetros (53,3% vs 58,8meses, p<0.041). Na mesma série, margens cirúrgicas negativas (R0) apresentavam sobrevidas medianas superiores àqueles que mantinham margens positivas(R1), 58,8% vs 28,2% respectivamente (p<0.001) (36).

É consenso que o status hormonal é fator determinante nos tipos de tratamentos a serem instituídos para o tumor primário de mama assim como para suas metástases.  Assim, os subtipos moleculares são importantes na determinação do risco de formação das MHCM assim como são preditores de sua evolução clínica (16, 38, 39, 40, 41 ). Chun e cols demonstraram recentemente que os subtipos luminal A, luminal B, HER2-enriched, e basal-like apresentavam medianas de sobrevida global discrepantes ( 53, 75, 81, 17 meses respectivamente, p<0.001), com o luminal B e HER2-enriched apresentando mais de 6 anos de sobrevida. Além disto, a sobrevida livre de progressão entre os pacientes com o subtipo HER2-enriched também foi significativamente melhor do que os demais subtipos luminal A, luminal B, e basal-like (60 vs 17, 16, 5 meses, p<0.001) (41). Neste contexto, a perda da expressão dos receptores de  progesterona e estrogênio têm sido associado a um prognóstico ruim, visto que ocorre uma diminuição da resposta a terapia hormonal (16, 42). Da mesma forma a presença da expressão HER2 é relevante pois sua positividade implica em um tropismo das células tumorais do câncer de mama para o fígado (43, 44), justificando a maior prevalência do subtipo HER2-enriched nas metástases hepáticas isoladas (45). Como alento para o subtipo basal-like, ou triplo negativo, algumas terapias alvo sistêmicas tem propiciado um prognóstico melhor nos últimos anos encorajando alguns centros a levarem os pacientes respondedores a associarem terapias loco-regionais com resultados promissores (46, 47).

Independentemente do subtipo evidenciado, a resposta a terapia sistêmica tem sido apontada por diversos grupos como pré-requisito importante para a indicação da ressecção hepática assim como de seus resultados (16, 18, 48). Assim, melhores resultados do tratamento cirúrgico ocorrem quando na presença de resposta parcial ou completa da lesão a quimioterapia, em especial na séries mais recentes quando na utilização dos imunoterápicos (41). Importante ressaltar o momento ideal da cirurgia que deve ocorrer imediatamente após a estabilização da resposta objetiva ao tratamento quimioterápico a fim de que o procedimento seja realizado ainda sob o controle biológico da doença, sem quimioresistência, e sem a progressão da doença (48).

Neste contexto, ainda que a quimioterapia seja o pilar no tratamento dos pacientes com MHCM, a associação da ressecção cirúrgica tem sido progressivamente empregada pelos centros especializados em tratamento de doenças hépato-pancreato-biliares.

 

Alternativas de tratamento não cirúrgico nas metástases hepáticas de carcinoma de mama

Frequentemente as MHCM apresentam-se através de grandes tumores, em posições anatômicas complexas, de difícil ressecção, ou já recidivadas. Neste contexto, o paciente ainda pode apresentar-se com más condições clínicas que impeçam uma tentativa de ressecção, ou negar-se a qualquer procedimento cirúrgico. Para tanto, diversas terapias logo-regionais não cirúrgicas tem sido desenvolvidas, baseando-se principalmente na ablação térmica, terapias intra-arteriais e na radioterapia.

O uso da ablação tumoral através da radiofrequência (ARF) tem sido amplamente utilizada nas situações descritas acima, sendo técnica minimamente invasiva, com baixas complicações e que permite ser reaplicada indefinidamente. Bergenfeld  e cols (49) ao realizarem meta-analise de 16 séries que utilizaram ARF no tratamento das MHCM observaram uma sobrevida global pós tratamento que variou de 30 a 60 meses, com a sobrevida de 3 e 5 anos oscilando entre 43% e 75% e  27% e 41% respectivamente. Xiao e cols (50) em uma meta-analise de 14 centros, com 2533 pacientes, compararam a eficácia terapêutica da ressecção e ablação de MHCM. Os autores demonstraram que pacientes submetidos a ressecção (1350) apresentaram sobrevida global e sobrevida livre de doença em 3 e 5 anos significativamente melhor que aqueles submetidos apenas a ARF(1183)(p<0,0001). Em contrapartida estes mesmos autores também evidenciaram que a ARF esta associada a menos complicações, e menor tempo de hospitalização (P<0,001). A discrepância de resultados dos dois tratamentos pode ser explicada pela maior taxa de recidiva local nos pacientes submetidos a ARF assim como por pequenas lesões satélites e peritoneais não percebidas durante a ARF. Importante frisar que, os tratamentos ablativos tem sido utilizados em pacientes sem condições cirúrgicas, com baixa reserva funcional do fígado, ou extenso comprometimento hepático pelo tumor. Mais recentemente, Rangarajan e cols compararam 5430 pacientes submetidos a ressecção, ARF ou quimioterapia isoladamente. A análise corroborou os resultados prévios evidenciando taxas de sobrevida em 1, 3, e 5 anos de 90%, 65,9%, 53% respectivamente para o grupo cirúrgico, de 83%, 49% e 35% para o grupo que recebeu ARF, e 53%, 24%, e 14% para o grupo que recebeu apenas quimioterapia(p<0,001) (51).

Uma das principais falhas da ARF é a recidiva local, em especial para as lesões tumorais maiores, com taxas de recorrência oscilando entre 14% e 50% (52, 53). Para tanto, a ARF esteroatáxica tem sido utilizada por alguns centros, trazendo as taxas de recorrência local para 7%, aumentando os resultados de resposta patológica completa e a agressividade sobre as lesões metastáticas, e por sua vez aproximando o resultado de sobrevida em 3 e 5 anos ao tratamento cirúrgico (54, 55).

Com as mesmas indicações da ARF, a ablação de lesões metastáticas de câncer de mama através de micro-ondas (AMO) tem sido utilizada de forma pontual por alguns grupos. Ainda com resultados inconclusivos devido ao baixo número de procedimentos (56), a AMO traz a vantagem sobre a ARF de ablar zonas maiores, de forma mais rápida, e sem a perda de eficácia junto as estruturas vasculares (57, 58).

Entre as terapias intra-arteriais existentes, a quimioembolização arterial e radioembolização arterial com Ytrium-90 tem sido utilizado por alguns centros em um número pequeno de pacientes (59, 60, 61, 62, 63, 64,65, 66, 67, 68, 69, 70, 71). Ainda que cerca de 40% apresentem respostas radiológicas (menos de 10% completas), os resultados apresentados por estes grupos não tem apresentado ganho de sobrevida global ou tempo livre de progressão da doença.

Em uma revisão sistemática recente realizada por Rivera e cols. (61) verificando a eficácia dos tratamentos loco-regionais, os autores verificaram que a ressecção hepática resultou em uma mediana de sobrevida global maior do que a ARF, TACE, ou TARE(45 meses, 38 meses, 19,8 meses e 12 meses). Ainda que as terapias intra-arteriais apresentem resultados muito aquém dos apresentados pela ressecção ou a ARF, ambas estratégias terapêuticas devem ser consideradas no armamentário terapêutico dos pacientes com metástases hepáticas de carcinoma de mama.

Um número significativo de estudos tem demonstrado a eficácia da radioterapia esterostática (SBRT) no tratamento das MHCM, especialmente como alternativa naqueles pacientes inoperáveis. Em recente estudo de revisão, os autores demonstraram que SBRT propicia um excelente controle local da doença em 70-100% dos casos no 1º ano e em 60-90% dos casos no segundo ano. A mediana de sobrevida global varia de 10-48 meses dependendo do volume e tipo histológico do tumor, tipo de tratamento prévio, dose de radiação e regime de fracionamento utilizado ( 72 ).

A citoredução das MHCM para obtenção de um melhor controle tumoral tem sido relatada em alguns poucos casos na tentativa de otimizar os resultados da terapia sistêmica com aparente benefício. Para tanto, terapias loco-regionais não cirúrgicas como ARF, AMO, TACE/TARE, e SBRT tem sido utilizadas (73).

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61 – Rivera K,Jeyarajah DR, Washington K. Hepatectomy, RFA, and Other Liver Directed Therapies for Treatment of Breast Cancer Liver Metastasis: A Systematic Review. Frontiers in Oncology 2021; 11:312.

62 -Haug A, Donfack B, Trumm C, Zech C, Michl M, Laubender R. 18F-FDG PET/ CT Predicts Survival After Radioembolization of Hepatic Metastases from Breast Cancer. J Nucl Med (2012) 53:371–77. doi: 10.2967/jnumed.111.096230

63 – Cianni R, Pelle G, Notarianni E, Saltarelli A, Rabuffi P, Bagni O. Radioembolisation with 90Y-labelled resin microspheres in the treatment of liver metastasis from breast cancer. Eur Radiol (2013) 23:182–9. doi: 10.1007/ s00330-012-2556-5

64 – Gordon AC, Gradishar WJ, Kaklamani VG, Thuluvath A, Ryu R, Sato K. Yttrium-90 radioembolization stops progression of targeted breast cancer liver metastasis after failed chemotherapy: 90Y Radioembolization for BCLM. J Vasc Interv Radiol (2014) 25:1523–32. doi: 10.1016/j.jvir.2014.07.007

65 – Saxena A, Kapoor J, Meteling B, Morris D, Bester L. Yttrium-90 Radioembolization for Unresectable, Chemoresistant Breast Cancer Liver Metastases: A Large Single-Center Experience of 40 Patients. Ann Surg Oncol (2014) 21:1296–303. doi: 10.1245/s10434-013-3436-1

66 – Deipolyi AR, Riedl C, Bromberg J, Chandarlapaty S, Klebanoff C, Sofocleous C. Association of PI3K Pathway Mutations with Early PET/CT Imaging Response after Radiormbolization for Breast Cancer Liver Metastases: Results of a Single Center Retrospective Pilot Study. J Vasc Interv Radiol (2018) 29:1226–35. doi: 10.1016/j.jvir.2018.04.018

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70 – Martin RCG, Robbins K, Fages JF, Romero F, Rustein L, Tomalty D. Optimal outcomes for liver-dominant metastatic breast cancer with transarterial chemoembolization with drug-eluting beads loaded with doxorubicin. Breast Cancer Res Treat (2012) 132:753–63. doi: 10.1007/s10549-011-1926-z

71 – Eichler K, Jakobi S, Gruber-Rough T, Hammerstingl R, Vogl T, Zangos S. Transarterial chemoembolization (TACE) with gemcitabine: Phase II study in patients with liver metastases of breast cancer. Euro J Rad (2013) 82:e816–22. doi: 10.1016/j.ejrad.2013.08.046

72 – Shuri Aoki, Hideomi Yamashita, Osamu Abe, Keiichi Nakagawa. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for oligo-metastatic liver metastases from breast cancer, as an effective and safe alternative to surgery: a review. Transl Cancer Res 2020;9(8):5087-5095 | http://dx.doi.org/10.21037/tcr-20-1833

73 – Sato T, Sato S, Kato K, et al. Two cases of radiofrequency ablation (RFA) therapy for control of liver metastases from breast cancer. Jpn J Cancer Chemother 2006; 33(12):1904-1906 (in Japanese).

Importantly, the most reliable predictor of survival in patients undergoing resection of BCLM was radiologic response of liver metastases to chemotherapy immediately prior to surgical intervention. A majority of patients undergoing resection for BCLM do receive chemotherapy prior to resection, and many patients demonstrate an objective response. However, some patients develop chemoresistance and progress following their initial response 22, 23. In our series, the cohort of patients who underwent resection following progression of disease seen on imaging experienced shortened survival. The poor outcome observed in this group of patients indicates the need for careful evaluation of response to chemotherapy and consideration for alternate treatment strategies. The timing of hepatic resection is critical and it is important for the surgeon to choose the optimal window of opportunity for surgical resection, before evidence of disease progression in the liver. If patients demonstrate a radiographic response to chemotherapy and/or hormonal therapy, we recommend continuing pre-hepatectomy systemic therapy. When metastases no longer demonstrate radiographic response, hepatectomy should be considered.

A total of 54 studies were included, comprising data for 5,430 patients (surgery, n=2,063; ablation, n=305; chemotherapy, n=3,062). Analysis of the reconstructed data demonstrated survival rates at 1, 3 and 5 years of 90%, 65.9% and 53%, respectively, for the surgical group, 83%, 49% and 35% for the ablation group and 53%, 24% and 14% for the chemotherapy group (p<0.0001).( Breast cancer liver metastases: systematic review and time to event meta-analysis with comparison between available treatments
Authors: K Rangarajan [email protected], L Lazzereschi, D Votano, and Z Hamady
• The Annals of The Royal College of Surgeons of England Volume 105Issue 3March 2023 DOI: 10.1308/rcsann.2021.0308

Reviewer: Fabio Luiz Waechter (RS)
Moderator: Andre Godoy (SP)
International Panelists (presents): Timothy Pawlik (EUA) + Rene Adam
(FRA) + Olivier Soubrane (FRA) + Paulo Hoff (BRA)
Panelist online: Karl Oldhafer (Germany)
Editor: Tercio Genzini (SP)

-What are the biological criteria used to indicate resection (HER-2, number of lesions, hormone receptors, response to chemotherapy)?

-When to indicate ablation (radio ablation vs. Microwave)?

-Is there any role in cytoreduction?

Sato et al. (2006) found that the use of RFA to reduce tumor “bulk” was attractive and had been shown to be effective in treating BCLM patients, especially those with small and solitary liver metastasis.
Sato T, Sato S, Kato K, et al., 2006. Two cases of radiofrequency ablation (RFA) therapy for control of liver metastases from breast cancer. Jpn J Cancer Chemother, 33(12):1904-1906 (in Japanese).

-What is the role of chemo or radioembolization?
-Has the indication for hepatectomy been increasing or decreasing?

O câncer de mama tem aumentado sua incidência nas últimas décadas percebendo-se um aumento anual de cerca de 0,5% desde 2010 nos Estados Unidos. Segundo o Instituto Nacional do Câncer, no Brasil, excluídos os tumores de pele não melanoma, o câncer de mama é o mais incidente em mulheres de todas as regiões, com taxas mais altas nas regiões Sul e Sudeste. A estimativa para o ano de 2023 é de 73.610 casos novos, o que representa uma taxa ajustada de incidência de 41,89 casos por 100.000 mulheres. Ainda que subestimada por diversos vieses estruturais de saúde no Brasil, esta alta incidência é corroborada por estatísticas americanas onde a estimativa de novos casos em 2022 era de 287.850 em 2022, representando uma incidência de cerca de 85 casos por 100.000 mulheres. Em relação a idade, cerca 4-7% dos cânceres de mama atingem mulheres abaixo dos 40 anos com a maior parte dos casos ocorrendo a partir dos 50 anos de idade. Homens também desenvolvem câncer de mama, mas estima-se que a incidência nesse grupo represente apenas 1% de todos os casos da doença.
A detecção precoce e os melhores tratamentos existentes tem propiciado uma diminuição da mortalidade em cerca de 1,3% ao ano na última década, entretanto a mortalidade ainda se mantém significativa ao redor de 20 óbitos para cada 100.000 habitantes nos Estados Unidos. Contribui para este resultado o fato de 6-10% dos diagnósticos de câncer de mama se apresentarem já com metástases, e cerca de 30% dos pacientes inicialmente sem metástases desenvolverem metástases ao longo do tempo, trazendo este grupo para uma sobrevida média de 25% em 5 anos (muito diferente dos mais de 90% de sobrevida dos estágios I e II).

As metástases normalmente ocorrem nos ossos, pulmões e fígado, nesta ordem, com cerca de 50% dos casos de metastáticos envolvendo o fígado em associação com algum outro órgão, e o fígado como sítio isolado de metástases em apenas 5-12% das vezes. Estas metástases serão o principal fator de óbito nestes pacientes com câncer de mama representando mais de 40.000 óbitos/ano nos USA, sendo a segunda causa de óbitos por câncer nas mulheres. Este grupo de pacientes com doença metastática costuma apresentar um péssimo prognóstico com sobrevida mediana entre 3 e 15 meses para aqueles sem qualquer tratamento, e 18 e 24 meses para os com quimioterapia. Quando atingindo apenas o fígado, a sobrevida mediana mostra-se ainda pior entre 14 e 16 meses e a taxa de sobrevida em 5 anos de 4-12%. Embora estes resultados ainda sejam derivados de protocolos quimioterápicos menos efetivos, e que atualmente tenhamos tratamentos sistêmicos mais efetivos, assim como séries cirúrgicas com resultados alentadores, o controle loco-regional cirúrgico das metástases hepáticas ainda é relegado a segunda plano, sendo até nem cogitado em alguns guidelines como o NCCM. Importante frisar que mesmo entre os melhores resultados do tratamento sistêmico, sobrevidas longas são muito raras quando na presença de metástases hepáticas de carcinoma de mama que não são ressecadas. Por outro lado, diversas séries cirúrgicas tem evidenciado sobrevidas longas com aumentos significativos de taxas de sobrevidas, assim como de pacientes com critérios de curabilidade. Neste contexto de melhoria dos resultados com novos tratamentos sistêmicos associados a resultados cirúrgicos com boas taxas de sobrevida, baixas taxas de complicações, e que incluem curabilidade com a remoção do tumor, diversos centros e reuniões de consenso tem incluído a ressecção das metástases hepáticas de câncer de mama em grupos seletos de pacientes.

Quais são os critérios biológicos utilizados para indicar uma ressecção (HER -2, número de lesões, receptores de hormônios, reposta a quimioterapia,…)?

Diversos critérios que favorecem a sobrevida dos pacientes submetidos a ressecção de metástases hepáticas de câncer de mama tem sido apontados. Poccard e cols em uma série de 52 pacientes submetidos a hepatectomia evidenciou que o intervalo livre entre a ressecção do tumor primário e o diagnóstico é um dos fatores mais fortes relacionados a uma melhor sobrevida. Para um intervalo livre de doença acima de 48 meses a taxa de sobrevida em 3 anos pós ressecção hepática foi significativamente maior em relação àquele com intervalo livre de doença menor (82% vs 45%, p=0.023). Estes resultados foram corroborados por outros grupos relacionando intervalo livre de doença com a sobrevida.

O volume tumoral das metástases hepáticas assim como a sua remoção também tem demonstrado impacto na sobrevida. Margonis e cols ao analizar 131 pacientes demonstraram que as metástases hepáticas quando maiores que 3 centímetros apresentam mediana de sobrevida em 3 anos menor em relação as lesões menores que 3 centímetros (53,3% vs 58,8meses, p<0.041). Na mesma série, margens cirúrgicas negativas (R0) apresentavam sobrevidas medianas superiores àqueles que mantinham margens positivas(R1), 58,8% vs 28,2% respectivamente (p<0.001).

É consenso que o status hormonal é fator determinante nos tipos de tratamentos a serem instituídos para o tumor primário de mama assim como para suas metástases. Assim, os subtipos moleculares são importantes na determinação do risco de formação das metástases hepáticas assim como preditores da evolução clínica destas metástases. Chun e cols demonstraram recentemente que os subtipos luminal A, luminal B, HER2-enriched, e basal-like apresentavam medianas de sobrevida global discrepantes ( 53, 75, 81, 17 meses respectivamente, p<0.001), com o luminal B e HER2-enriched apresentando mais de 6 anos de sobrevida. Além disto, a sobrevida livre de progressão entre os pacientes com o subtipo HER2-enriched também foram significativamente melhor do que os demais subtipos luminal A, luminal B, e basal-like (60 vs 17, 16, 5 meses, p<0.001). Neste contexto, a perda da expressão dos receptores de progesterona e estrogênio têm sido associado a um prognóstico ruim, visto que ocorre uma diminuição da resposta a terapia hormonal. Da mesma forma a presença da expressão HER2 é relevante pois sua positividade implica em um tropismo das células tumorais do câncer de mama para o fígado, justificando a maior prevalência do subtipo HER2-enriched nas metástases hepáticas isoladas. Como alento para o subtipo basal-like, ou triplo negativo, algumas terapias alvo sistêmicas tem propiciado um prognóstico melhor nos últimos anos encorajando alguns centros a levarem os pacientes respondedores a associarem terapias locoregionais com resultados promissores.

Independentemente do subtipo evidenciado, a resposta a terapia sistêmica tem sido apontada por diversos grupos como pré requisito importante para a indicação da ressecção hepática assim como de seus resultados. Assim, melhores resultados do tratamento cirúrgico ocorrem quando na presença de resposta parcial ou completa da lesão a quimioterapia, em especial na séries mais recentes quando na utilização dos imunoterápicos. Importante ressaltar o momento ideal da cirurgia que deve ocorrer imediatamente após a estabilização da resposta objetiva ao tratamento quimioterápico a fim de que o procedimento seja realizado ainda sob o controle biológico da doença, sem quimioresistência, e sem a progressão da doença.

Neste contexto, ainda que a quimioterapia seja o pilar no tratamento dos pacientes com metástase hepáticas de carcinoma de mama, a associação da ressecção cirúrgica tem sido progressivamente empregada pelos centros de especializados em tratamento de doenças hépato-pancreato-biliares.

Alternativas de tratamento não cirúrgico nas metástases hepáticas de carcinoma de mama

Frequentemente as lesoes hepaticas apresentam-se através de grandes tumores, em posições anatômicas complexas, de difícil ressecção, ou já recidivadas. Neste contexto, o paciente ainda pode apresentar-se com más condições clínicas que impeçam uma tentativa de ressecção, ou negar-se a qualquer procedimento cirúrgico. Para tanto, diversas terapias logoregionais não cirúrgicas tem sido desenvolvidas, baseando-se principalmente na ablação térmica, terapias intra-arteriais e na radioterapia.

O uso da ablação tumoral através da radiofrequencia tem sido amplamente utilizada nas situações descritas acima, sendo técnica minimamente invasiva, com baixas complicações e que permite ser reaplicada indefinidamente. Bergenfeld e cols ao realizarem meta-analise de 16 séries que utilizaram ablação por RF no tratamento das metástases hepáticas de câncer de mama observaram uma sobrevida global pós tratamento que variou de 30 a 60 meses, com a sobrevida de 3 e 5 anos oscilando entre 43% e 75% e 27% e 41% respectivamente. Xiao e cols em uma meta-analise de 14 centros, com 2533 pacientes, compararam a eficácia terapêutica da ressecção e ablação de metástases hepáticas de carcinoma de mama. Os autores demonstraram que pacientes submetidos a ressecção (1350) apresentaram sobrevida global e sobrevida livre de doença em 3 e 5 anos significativamente melhor que aqueles submetidos apenas a ablação por RF(1183)(p<0,0001).

Em contrapartida estes mesmos autores também evidenciaram que a ablação por RF esta associada a menos complicações, e menor tempo de hospitalização (P<0,001). A discrepância de resultados dos dois tratamentos pode ser explicada pela maior taxa de recidiva local nos pacientes submetidos a ablação por RF assim como por pequenas lesões satélites e peritoneais não percebidas durante a ablação por RF. Importante frisar que, os tratamentos ablativos tem sido utilizados em pacientes sem condições cirúrgicas, com baixa reserva funcional do fígado, ou extenso comprometimento hepático pelo tumor. Mais recentemente, Rangarajan e cols compararam 5430 pacientes submetidos a ressecção, ablação com RF ou quimioterapia isoladamente. A análise corroborou os resultados prévios evidenciando taxas de sobrevida em 1,3, e 5 anos de 90, 65,9, 53% respectivamente para o grupo cirúrgico, de 83, 49 e 35% para o grupo que recebeu ablação, e 53, 24 e 14% para o grupo que recebeu apenas quimioterapia(p<0,001).

Uma das principais falhas da ablação por RF é a recidiva local, em especial para as lesões tumorais maiores, com taxas de recorrência oscilando entre 14 e 50%. Para tanto, a ablação por radiofreqüência esteroatáxica tem sido utilizada por alguns centros trazendo as taxas de recorrência local para 7%, aumentando os resultados de resposta patológica completa e a agressividade sobre as lesões metastáticas, e por sua vez aproximando o resultado de sobrevida em 3 e 5 anos ao tratamento cirúrgico.

Com as mesmas indicações da ablação por RF, a ablação de lesões metastáticas de câncer de mama através de micro-ondas tem sido utilizada de forma pontual por alguns grupos. Ainda com resultados inconclusivos devido ao baixo número de procedimentos, a ablação através de micro-ondas traz a vantagem sobre a RF de ablar zonas maiores, de forma mais rápida, e sem a perda de eficácia junto as estruturas vasculares.

Entre as terapias intra-arteriais existentes, a quimioembolização arterial e radioembolização arterial com Ytrium-90 tem sido utilizado por alguns centros em um número pequeno de pacientes. Ainda que cerca de 40% apresentem respostas radiológicas (menos de 10% completas), os resultados apresentados por estes grupos não tem apresentado ganho de sobrevida global ou tempo livre de progressão da doença. Em uma revisão sistemática recente realizada por Rivera e cols. verificando a eficácia dos tratamentos locoregionais, os autores verificaram que a ressecção hepática resultou em uma mediana de sobrevida global maior do que a ablação por RF, TACE, ou TARE(45 meses, 38 meses, 19,8 meses e 12 meses). Ainda que as terapias intra-arteriais apresentem resultados muito aquém dos apresentados pela ressecção ou a ablação por RF, ambas estratégias terapêuticas devem ser consideradas no armamentário terapêutico dos pacientes com metástases hepáticas de carcinoma de mama.

Um número significativo de estudos tem demonstrado a eficácia da radioterapia esterostática (SBRT) no tratamento das metástases hepáticas do carcinoma de mama, especialmente como alternativa naqueles pacientes inoperáveis. Em recente estudo de revisão, os autores demonstraram que SBRT propicia um excelente controle local da doença em 70-100% dos casos no 1º ano e em 60-90% dos casos no segundo ano. A mediana de sobrevida global varia de 10-48 meses dependendo do volume e tipo histológico do tumor, tipo de tratamento prévio, dose de radiação e regime de fracionamento utilizado.

A citoredução das metástase hepáticas de carcinoma de mama para obtenção de um melhor controle tumoral tem sido relatada em alguns poucos casos na tentativa de otimizar os resultados da terapia sistêmica com aparente benefício. Para tanto, terapias locoregionais não cirúrgicas como ablação por RF, micro-ondas, TACE/TARE, e SBRT tem sido utilizadas.